Novos caminhos para o desenvolvimento de fármacos com alvo em GPCRs

Estudo publicado no PNAS abre caminho para o desenvolvimento de uma nova classe de fármacos que tenha como alvo os GPCRs presentes em membranas intracelulares

Atualmente, cerca de 40% dos medicamentos comercializados em farmácias têm como alvo os GPCRs, do inglês G-Protein-Coupled Receptors, ou “receptores acoplados a proteínas G”. Como a maioria desses receptores é encontrado na membrana das células, até o momento o principal alvo no desenvolvimento de medicamentos era exatamente este. Entretanto, um estudo recente publicado no PNAS por pesquisadores do Departamento de Bioquímica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) apresentou evidências que GPCRs também podem ativar proteínas G a partir de compartimentos intracelulares.

“Nós mostramos pela primeira vez, de forma direta, que após ativação por GPCRs, a proteína Gq transloca para os endossomos de forma independente da internalização do receptor. Porém, após internalização, o receptor ainda consegue ativar Gq presente nos endossomos, levando a uma sinalização sustentada e com consequências fisiológicas distintas daquelas desencadeadas por ela na membrana”, explicou o pesquisador Lucas Tabajara Parreiras-e-Silva.

O trabalho é resultado de uma ativa colaboração com o laboratório do cientista Michel Bouvier, da Universidade de Montreal, uma referência na área de farmacologia molecular de GPCRs. O grupo de Bouvier desenvolveu recentemente um sistema de transferência de energia de ressonância de bioluminescência (BRET) que permite o monitoramento do tráfego de proteínas da membrana para os endossomos. E, foi utilizando esta técnica, que os pesquisadores da FMRP-USP puderam analisar o padrão de translocação de Gq entre esses compartimentos, além de adaptar o sistema para o monitoramento da atividade de Gq nesses locais. 

“Esses achados abrem o caminho para o desenvolvimento de uma nova classe de fármacos que tenham como alvos GPCRs também quando presentes em membranas intracelulares, com o potencial de possuírem efeitos distintos e gerarem respostas farmacológicas não alcançadas com o simples bloqueio do receptor na membrana, como é feito atualmente”, comentou o cientista Claudio Costa-Neto.

Apesar de o foco do estudo ser a sinalização da proteína Gq em endossomos, o grupo agora trabalha na adaptação da ferramenta para estudarem os papéis não-canônicos das outras subunidades de proteínas G, não só nos endossomos, mas também em outras organelas como mitocôndrias, complexo de Golgi e retículo endoplasmático.

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BRET-based effector membrane translocation assay monitors GPCR-promoted and endocytosis-mediated Gq activation at early endosomes

Autores: Shane C. Wright, Viktoriya Lukasheva,  Christian Le Gouill,  Hiroyuki Kobayashi, Billy Breton,  Samuel Mailhot-Larouche, Élodie Blondel-Tepaz,  Nichelle Antunes Vieira, Claudio Costa-Neto,  Madeleine Héroux,  Nevin A. Lambert,  Lucas Tabajara Parreiras-e-Silva, and  Michel Bouvier

*A pesquisa foi financiada pela Fapesp através do Auxílio Jovens Pesquisadores, entregue ao pesquisador Lucas Tabajara Parreiras e Silva, enquanto o professor Claudio Costa-Neto foi coordenador de um Projeto Temático. Além disso, o projeto também possui um Auxílio Sprint, em colaboração com Bouvier.